پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از 2- (4- ترسیوبوتیل - 1- سیکلوهگزنیل)- 4- ترسیوبوتیل سیکلو هگزانون

تعداد صفحات: 128 فرمت فایل: word کد فایل: 10003515
سال: 1385 مقطع: دکترا دسته بندی: پایان نامه پیراپزشکی
قیمت قدیم:۱۹,۴۰۰ تومان
قیمت: ۱۷,۳۰۰ تومان
دانلود فایل
  • خلاصه
  • فهرست و منابع
  • خلاصه پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از 2- (4- ترسیوبوتیل - 1- سیکلوهگزنیل)- 4- ترسیوبوتیل سیکلو هگزانون

    پایان‌نامه:

    جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

    مقدمه

    عفونت پلوروپنومونی واگیر،‌ بیماری تحلیل برنده تنفسی است که با جای گرفتن در طبقه‌بندی بیماریهای سازمان جهانی کنترل بیماریهای واگیر، لزوم و اهمیت شناسایی آن مشخص شده است. عامل اصلی این بیماری، گونه مایکوپلاسما مایکوئیدس می‌باشد که تایپ کلونی کوچک آن[1] بطور اختصاصی به گله‌های گاو، خسارات فراوانی ناشی از همه‌گیری گسترده و مرگ و میر فراوان تحمیل کرده است.

    تایپ کلونی بزرگ این گونه[2] همراه با دو گونه دیگر بنامهای مایکوپلاسما کاپری کولوم کاپری کولوم[3] و مایکوپلاسما مایکوئیدس کاپری[4] فرم غیرکلاسیک پلوروپنومونی واگیر را در گله‌های گوسفند و بز بوجود آورده‌اند. این بیماری در فرم کلاسیک، که عامل آن مایکوپلاسما کاپری کولوم کاپری پنومونی[5] شناخته می‌شود، خسارات اقتصادی سهمگینی در گله‌های بز و گوسفند موجب گردیده است.

    از آنجائیکه منطقه خاورمیانه جزو مناطق مشکوک به آلودگی پلوروپنومونی واگیر محسوب می‌شود، حفظ وضعیت عاری بودن از عفونت در این منطقه، مشکل یا تقریبا غیرممکن بوده و نیازمند بازنگری درراهبردهای بکار رفته به منظور تشخیص و کنترل این عفونت‌هاست. عدم برخورداری از خصوصیت پاتوگونومیک تشخیصی و پاتولوژیکی‌، مسیر بیماریزایی ناشناخته و تنوع فنوتیپی بسیار پیچیده ارگانیسم در مواجهه با دستگاه ایمنی میزبان، بر مشکل شناسایی آن افزوده است. علاوه بر  این ، ابقا طولانی مدت باکتری در محل عفونت و وجود ناقلین بدون علامت‌، برنامه کنترل بیماری را با چالش روبرو کرده است.

    از این رو، شناسایی و بکارگیری روشهای تشخیصی و تفریقی گونه‌های کلاستر مایکوپلاسما مایکوئیدس که هرکدام استراتژی جداگانه ای در برخورد با عفونت گله‌ها دارند، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.

     از آنجایی که مایکوپلاسماهای پاتوژن در محیط کشت به سختی رشد می‌کنند، استفاده  متداول از روش کشت و جداسازی، شناسایی عفونت گله‌ها را با مشکل روبرو کرده است.

    از طرف دیگر، عمدتا به دلیل تشابه آنتی ژنتیکی بین گونه‌های کلاستر مایکوئیدس و سایر گونه‌های مایکوپلاسما، روشهای سرولوژی از دقت و ویژگی کافی در تمایز گونه‌ها برخوردار نیستند. لذا به رهیافت روش‌های مولکولی مانندPCR بعنوان روشی سریع،  دقیق و با حساسیت و ویژگی مطلوب در کنترل عفونت گله‌ها، توجه ویژه‌ای می‌شود.

        هدف از این مطالعه، بررسی عفونت‌های تنفسی ناشی از کلاستر مایکوئیدس در  گله‌های نشخوارکنندگان از طریق کشت و PCR می‌باشد.

     

    چکیده :

              کلاستر مایکوپلاسما مایکوئیدس در برگیرنده مهمترین پاتوژنهای تنفسی نشخوارکنندگان است که سالیانه، خسارات اقتصادی سنگینی بر صنعت دامپروری کشورهای جهان وارد می‌کند. اخیرا شیوعهای بازپدیدی از عفونتهای پلوروپنومونی نشخوارکنندگان در منطقه خاورمیانه گزارش شده است. در این شرایط تعیین وضعیت گله‌های کشور از نظر آلودگی به گونه‌های پاتوژن این کلاستر، از اهمیت خاصی برخوردار است. هنوز گزارشی از شناسایی و جداسازی گونه‌های درگیر از عفونت پلوروپنومونی در ایران بدست نیامده است. عدم برخورداری از خصوصیت پاتوگونومیک در نمونه‌های بالینی و دشواریهای فراوان جداسازی میکروارگانیسم، به ضرورت شناسایی و بکارگیری روشهای تشخیصی جایگزین افزوده است.

              علاوه بر این، دستیابی به روشی کاربردی و سریع، در تشخیص عفونتهای تنفسی گله‌ها و تخمینی از وضعیت عفونت در ایران، مدنظر این تحقیق بوده است.

    در این مطالعه‌، 100 نمونه ریه با ضایعات مشکوک به عفونت های تنفسی مایکوپلاسمایی از 100  گله مشکوک (50 گله گاو،30 گله گوسفند،20 گله بز) در اطراف کرمانشاه ، در سالهای 1386-1384 جمع آوری شدند. ضایعات ماکروسکوپی شامل کبدی شدن ریه‌ها با زخم‌های خاکستری و سفید(جامد شدن) و ظاهر منقوط با یا بدون فیبرین بودند. نمونه‌ها در محیط کشت PPLO براث و آگار کشت داده شدند. پس از پاساژهای متعدد،از 23 گله مشکوک،تک کلونی تخم‌مرغی شکل مایکوپلاسما جداشد(11 گله گاو،8 گله گوسفند،4 گله بز).

    اما در واکنش, PCR63  گله عفونت مایکوپلاسمای تنفسی نشان دادند (37 گله گاو، 17 گله گوسفند، 9 گله بز).

    این امر، مبین این نکته است که علیرغم اینکه جداشدن عامل مایکوپلاسمایی از نمونه‌ها در محیط کشت، اساس تعیین وضعیت عفونت‌های مایکوپلاسمایی قلمداد می‌شود، اما  سخت‌رشد بودن گونه‌های مورد مطالعه در محیط کشت و عدم دستیابی سریع به نتیجه، کارآیی این روش تشخیصی را در پایش متداول عفونت گله‌ها زیر سوال برده است.

             علاوه بر این، بکاربردن آنتی بیوتیکهای متنوع در دوره درمان و از بین رفتن میکروارگانیسم در خلال جمع آوری نمونه، ‌نتایج رشد در محیط کشت مایکوپلاسما را دستخوش تغییر داده است.

    از این رو،‌ استفاده از روشهای مولکولی PCR بعنوان یک روش کاربردی،  حساس و سریع توصیه می‌شود. پس از استخراج ‌DNA نمونه‌ها به روش فنل کلروفورم و جدا کردن نمونه‌های آلوده به مایکوپلاسما از طریق PCR ، با استفاده از پرایمر اختصاصی کلاستر مایکوئیدس نمونه‌های مایکوپلاسمایی تحت واکنش PCR قرار گرفتند.

    باند bp 548، تنها در نمونه کنترل ( سویه F38) دیده شد. به منظور کنترل روند واکنش، نمونه‌ها با پرایمر اختصاصی مایکوئیدس کلونی بزرگ و پرایمر اختصاصی آگالاکتیه، به طور جداگانه PCR شدند که نتیجه این آزمایش، یافته‌های آزمایش قبلی را تائید می‌کرد.

     اگر چه این تحقیق نشان داد که عامل عفونتهای تنفسی مشکوک در نمونه‌های مورد مطالعه نمی‌تواند از گونه‌های کلاستر مایکوئیدس باشد، منتهی تخمین میزان عفونت در گله‌های مورد مطالعه، احتیاج به تحقیقات وسیعتر با جمع‌آوری تعداد نمونه‌های بیشتر در مطالعات بعدی دارد.

     

    فصل اول:

     

       کلیات

     

    1- تاریخچه

    عامل اصلی بیماری پلوروپنومونی واگیر گاوان[6] که امروزه به نام مایکوپلاسما مایکوئیدس مایکوئیدس بیوتایپ کلونی کوچک[7] شناخته می‌شود- در سال ١٨٩٨ برای اولین بار توسط نوکارد[8] وروکس[9] شناسایی گردید. در آن زمان، اولین نام نهاده شده بر این اجرام، پلوروپنومونی بود که بعد از این که اجرامی با خصوصیت مشابه این میکروارگانیسم از منابع دیگر به دست آمد، بنام اجرام شبه پلوروپنومونی نام‌گذاری شد. ٦٠ سال بعد، نواک نام مایکوپلاسما را به عنوان نام ژنریک اجرامی که فاقد دیواره سلولیاند، پیشنهاد کرد (45).

    ٢- خصوصیات کلی مایکوپلاسما

    مایکوپلاسماها، جزو کوچک‌ترین پروکاریوت‌هایند (μm١٥-٠)  که قادرند از فیلترهای مخصوص باکتری (μm٤٥-٢٢/٠) عبور کنند. این اجرام به دلیل فقدان دیواره سلولی، اشکال پلی‌مورفیک دارند و به اشکال کروی (μm٣/٠-٩/٠)، رشته‌ای (تا μm١)،گلابی شکل، شاخه‌ای و مارپیچی  در زیر میکروسکوپ الکترونی دیده می‌شوند. در واقع، بیشتر شبیه به فرم L باکتری‌ها می باشند.ارگانیسم از سه ارگانل شامل غشا سلولی، ریبوزوم و مولکول حلقوی DNA تشکیل شده است. تصویر مایکوپلاسما در زیر میکروسکوپ الکترونی، شبیه فیلامان (بطری) است که از دو انتها طویل شده است. این اندامک‌‌های انتهایی[10]، محل اتصال به غشا یوکاریوت است که دارای یک ساختمان مرکزی میله مانند[11] می‌باشد و توسط غشا احاطه شده است (70).

     مجموعه خصوصیاتی مانند عبور از صافی‌های مخصوص پالایش باکتری، عدم حساسیت به آنتی‌بیوتیک‌ها و دشواری‌های رشد، آن‌ها را شبیه به ویروس‌ها کرده است. ولی وجود محتوای ژنتیکی DNA (٧-٥/١)% و RNA (١٧-٨)% که توسط غشای پلاسمایی سه لایه‌ای حفاظت شده است، سبب تمایز آن‌ها از ویروس‌ها، کلامیدیا وریکتزیاها می‌شود. به دلیل دارا بودن حداقل ژن‌های لازم برای تکثیر مستقل- که در حدود  تا  محتوای ژنتیکی E.coli است نیازمند موجودات زنده برای تکثیر و زنده‌مانی نمی‌باشند (50).

    ولی به هر حال تعداد کم ژن‌ها، منجر به رشد بطئی، ونیاز قابل توجه به میزبان برای تامین برخی از مواد مغذی و بقا شده است. به همین علت بسیاری از مایکوپلاسماها به عنوان انگل‌های سطحی در غشا مخاطی دستگاه تنفس چشم، ادراری تناسلی، بافت پستانی و مفاصل شناخته شده اند و به ندرت بافت‌ها را مورد تهاجم قرار می‌دهند (47).

    البته انتشار آن‌ها به اندام‌های مختلف بیانگر وجود حداقل یک عفونت گذراست. به طور کلی، تنها برخی گونه‌های مایکوپلاسما و احتمالاً‌ سویه‌های خاص، تمایل بیشتری به بعضی بافت‌ها یا اندام‌ها دارند، هر چند که این تمایل به معنای حذف کامل تمایل به سایر بافت‌ها نمی‌باشد. اغلب مایکوپلاسماها، به عنوان آلوده کننده محیط کشت سلولی شناخته می‌شوند که تشخیص و کنترل آلودگی آنها مشکل است (50).

    مایکوپلاسماها با استفاده از توانایی حرکت خود که به صورت سرخوردن است[12]، خود را به سلول‌های هدف می‌رسانند. این حرکت کند بوده و تحت تاثیر آنتی‌بادی‌های اختصاصی مهار می‌شود (74).

    بسیاری از مایکوپلاسماها، بی‌هوازی اختیاری بوده و بعضی به صورت مطلوب در اتمسفری با ١٠ -٥% CO2 رشد می‌کنند. مایکوپلاسماهای بی‌هوازی غیرپاتوژن در شکمبه گوسفند و گاو یافت می‌شود (2).

    3-مقاومت مایکوپلاسماها

    این اجرام توانایی تولید دیواره سلولی پلی‌مورفیک و پپتیدوگلیکانی را دارند و از همین رو، به آن‌ها باکتری‌هایی  با نقص دیواره سلولی[13] اطلاق می‌شود. آنتی‌بیوتیک‌هایی که بر روی دیواره سلولی اثر می‌کنند،(دسته بتالاکتامز) مانند پنی‌سیلین و سفالوسپورین، آن‌ها را از بین نمی‌برند. اگر چه نسبت به آنتی‌بیوتیک‌هایی که بر روی سنتز پروتئین اثر دارند (مانند تتراسایکلین) ‌حساسند، ولی این آنتی‌بیوتیک‌ها در بدن حیوانات زنده زیاد موثر نیستند، زیرا گاهی غلظت کافی آن‌ها به سطح اپی‌تلیومی که توسط مایکوپلاسماها احاطه شده است، نمی‌رسد. از خصوصیت مقاوم بودن به پنی‌سیلین و استات تالیم، برای جلوگیری از رشد میکروب‌های آلوده کننده محیط کشت استفاده می‌شود (72).

    در آزمایش‌های تجربی، مایکوپلاسماها به شوک اسموتیک، ضدعفونی کننده‌های محیطی، الکل، گرما و خشکی، آنتی‌بادی‌های اختصاصی وکامپلمان حساس می‌باشند. دمای °C٥٥ به مدت '١٥ و °C٦٠ به مدت '٥ آن‌ها را از بین می‌برد. برای مثال گونه مایکوئیدس مایکوئیدس در خارج از بدن حیوان بیش از چند ساعت، قادر به ادامه حیات نمی‌باشد، ولی در محل عفونت تا مدت‌ها باقی می‌ماند. از گاوهایی که در ١٠ ماه پیش به بیماری پلوروپنومونی واگیر مبتلا بوده‌اند، میکروارگانیسم جدا شده است (72). سکوستراهای ریوی منبع بالقوه‌ای از آلودگی  هستندو ارگانیسم را برای زمانی به مدت ٣ سال نگهداری می‌کنند. به همین علت، کانون‌های عفونت در اکثر موارد، حیوانات بهبود یافته‌اند. ترکیبات دیگر از قبیل جفت و ادرار نیز می‌توانند ارگانیسم‌ها را برای مدت طولانی زنده نگه‌دارند. گزارش شده است که یونجه آلوده به میکروارگانیسم تا مدت ١٢٤ ساعت، قادر به انتقال آلودگی است. هم‌چنین در ریه منجمد تا چندین ماه و در محیط کشت خشک شده در خلا، چندین سال زنده می‌ماند. فنل ١%، فرمالین ٥/٠% و کلرید جیوه ١% به مدت چند دقیقه میکروارگانیسم را از بین می‌برند (44).

    خلاصه فارسی:

    هدف از انجام این پایان‌نامه سنتز اکسیم از 2 (4  ترسیوبوتیل 1- سیکلوهگزنیل)- 4 ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون و بررسی ایزومری‌های اکسیم تهیه شده می‌باشد.

    با توجه به اهمیت اکسیم‌ها در بسیاری از داروها و ترکیبات درمانی از جمله آنتی دوت سموم ارگانو فسفره و داروهای آنتی نئوپلاستیک، علف‌کش‌ها، ضد قارچ‌ها و قارچ‌کش‌ها و ... مبادرت به سنتز این واحدها نمودم.

    ابتدا 4 ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را در حضور (%40) KOH و اتانول رفلاکس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هیدروکسیل آمین و هیدروکلراید و سدیم استات، اکسیم مربوطه بدست آمد.

    تمامی موارد توسط طیف‌سنجی IR، NMR . H، NMR . C13 مورد بررسی قرار گرفتند. و ایزومری اکسیم حاصله مورد بررسی قرار گرفت.

     

    مقدمه:

    با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتک، جنبه‌های فارماکلوژیک و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه ترکیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شک موفقیت علم پزشکی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این کشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشکلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های کنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

    پزشکی امروز جهت بکارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و  عوارض جانبی کمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی که در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.

     

     کلیات:

    1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها:

    اکسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی ترکیبات کربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [1].

    همچنین گروه عاملی اکسیم، آمید و لاکتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیکی متفاوت، کاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، کشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [2].

    ترکیبات کربونیل محافظت شده نظیر اکسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اکسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند که در تهیه آمین‌ها [6]، آمیدها [7] یا لاکتام‌ها [8] و شناسایی آلدئیدها و کتن‌ها [1] بکار می‌روند.

    همچنین، همانطور که گفته شد، عامل اکسیم و مشتقات آن در اغلب ترکیبات داروئی وجود دارند [9].

    اکسیم‌ها کاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این کاربردها:

    - به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی

    - به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره

    - به عنوان ضد قارچ

    - به عنوان علف‌کش

    - به عنوان ضد کرم

    - و ...

    در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماکولوژیک اکسیم‌ها و کاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.

     

    1-1-1- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گاز های جنگی:

    آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (1918-1914) زمانی که گاز کلرین Chlorin Gase در یک باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بکار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد که بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد کرد [10].

    در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها کشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال 1955 دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یک لابراتوار تجارتی تولید حشره‌کش کشف گردید. این ترکیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.

    اکثر این ترکیبات در حین آزمایشاتی که برای تهیه حشره‌کش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این ترکیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:

    تابون GA:

    تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهانی دوم توسط آلمان‌ها ساخته شد و در پایان جنگ یکی از تأسیسات تولیدی آن بدست روس‌ها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارین و یک چهارم سومان است.

    LD50  آن از راه خوراکی 400 میلی‌گرم به ازای هر فرد، از طریق جلدی 1000 میلی‌گرم، Lct50 (از راه تنفس) آن 400 میلی‌گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد.

     

     
    تابون به شکل مایع و گاز قابل انتشار بوده و پایداری آن در هوای (هوای‌ آفتابی با وجود برف زمین) از 1 تا 2 هفته، در  (هوای آفتابی توام با نسیم) از 1 تا 3 روز و در  (هوای مرطوب توام با باد) 15 دقیقه تا 16 ساعت می‌باشد.

     

    شکل 1-1- ساختمان گاز جنگی تابون

    اگر چه قدرت اثر تابون به اندازه عوامل سمی دیگر نیست. لیکن بعلت پایداری نسبتاً زیاد در صحنه عملیات از نظر تاکتیکی حائز اهمیت است. با وجود تجزیه سریع آن در حضور رطوبت، در نتیجه عمل هیدرولیز سیانید هیدروژن ایجاد می‌شود که خود گاز خفه کننده خطرناکی محسوب می‌شود. همچنین بر اثر ترکیب آن با محلول‌های رفع آلودگی حاوی کلر، ترکیب شدیداً سمی کلرید سیانوژن تولید می‌شود [11].

    سارین GB:

    این ترکیب (SARIN) ظاهراً یکی از مهم‌ترین عوامل رده G از گازهای عصبی می‌باشد. در صورت خالص بودن، مایع بی‌رنگی است که در درجه حرارت‌های عادی فرار بوده و گازی بی‌رنگ و بی‌بو ایجاد می‌کند. سارین به هر نسبتی با آب مخلوط شده و در محلول‌های قلیائی قوی یعنی با PH بالا سریعاً هیدرولیز می‌گردد. مواد حاصل از هیدرولیز عموماً غیر سمی هستند.

    عمل هیدرولیز در PH بین 4 تا 7 که معمولاً PH محلو‌ل‌های رفع آلودگی در همین حدود است، بقدری آهسته صورت می‌گیرد که عملاً استفاده از چنین محلول‌هایی را بی‌فایده می‌سازد.

    LD50 این عامل از طریق خوراکی 10 میلی‌گرم، از طریق پوستی 1500 میلی‌گرم به ازاء هر فرد و Lct50 آن 100 میلی‌گرم در دقیقه در متر مکعب می‌باشد.

     

    سارین که تقریباً به همان سرعت آب تبخیر می‌شود. از دیدگاه نظامی یک عامل ناپایدار محسوب می شود پایداری آن در هوای  (هوای آفتابی با وجود برف روی زمین) از 1 تا 2 روز در  (هوای آفتابی توام با نسیم) و در  (هوای مرطوب توام با باد) 15 دقیقه تا 4 ساعت می‌باشد.

    خطر عمده سارین از طریق تنفسی است، بطوری که با زدن ماسک محافظت کامل ایجاد خواهد شد [11].

    سومان GD:

    خصوصیات مهم سومان (SOMAN) اثر سریع و بسیار پایدار آن است که به علت مقاومتش در برابر فعال کننده‌های معمولی کولین استراز به سختی از بین می‌رود شایع شده که به دلیل همین خصوصیت روس‌ها سومان را بر گازهای عصبی دیگر ترجیح داده و آنرا بصورتی در آورده‌اند که بسیار پایدار و قابل استفاده بوسیله انواع جنگ افزارها می‌باشد.

     

    این عامل نیز در حالت خالص بی‌رنگ بوده و بخار حاصل از آن بوی کافور دارد. سومان غلیظ و پایدار شده، در غرب VR-55 نامگذاری شده است که سمیت آن نسبت به تابون 40 برابر و نسبت به سارین 20 برابر می‌باشد و فقط 15-5 میلی‌گرم از آن کشنده می‌باشد.

    LD50 سومان معمولی از طریق خوراکی 10 میلی‌گرم، از طریق پوستی 1200  میلی‌گرم به ازای هر فرد، Lct50 آن 70 میلی گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد. پایداری آن در  از 1 تا 6 هفته، در  از 1 تا 3 روز و در  از 3 ساعت تا 3 روز است.

    عامل VX:

    این ترکیب اولین بار در سال1955 به منظور دستیابی به حشره‌کش‌های جدی تهیه گردید خواصی که باعث اهمیت VX از دیدگاه نظامی شده است. پایداری و قدرت نفوذ آن از طریق پوست می‌باشد.

     

    VX در درجه حرارت معمولی مایعی غیر فرار بوده و حلالیت آن در آب بین 1 تا 5 درصد است. عامل VX در مقایسه با سارین از خود مقاومت نشان می‌دهد  (حتی در محلول قلیائی) این ماده بعلت تبخیر تدریجی می‌تواند مدت‌ها منطقه هدف را آلوده نگهدارد، همچنین می‌تواند توسط گیاهان جذب شده و کشنده باشد. به نظر می‌رسد که موثرترین روش انتشار این عامل بصورت آئروسل باشد که در این صورت از طریق دستگاه تنفسی و پوست جذب می‌شود. بدین جهت در صورت استعمال VX توسط دشمن انجام عملیات حفاظتی مشکل خواهد بود، چرا که زدن ماسک تنها نمی‌تواند از ایجاد مسمومیت حاد و کشنده توسط آن جلوگیری نماید.

    برای محافظت کامل بایستی کلیه بدن با لباس‌های غیرقابل نفوذ پوشانده شود. LD50، VX از طریق خوراکی 5 میلی‌گرم از طریق پوستی 10-5 میلی‌گرم به ازاء هر فرد، Lct50 آن 36 میلی گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد. پایداری در  از 1 تا 16 هفته و در  از 3 تا 21 روز و در  از 1 تا 16 هفته می‌باشد.

    Nerve Agent‌ها که در ارتش به عنوان جنگ افزارهای شیمیائی به کار می‌روند، این ترکیبات مهار کننده قوی آنزیم استیل کولین استراز هستند. این آنزیم مسئول خاتمه دادن به عملکرد استیل کولین در سیناپس‌های کولیزژیک است. این ترکیبات به دلیل مهار آنزیم استیل کولین استراز، منجر به تجمع استیل کولین در سیناپس‌های سیستم مرکزی و محیطی و تحریک بیش از حد گیرنده های کولیزژیک پس سیناپسی می‌شود. در حیوانات و انسان سمیت شدیدی دارند. ترکیبات ارگانو فسفره‌ای که تحت عنوان Nerve Agent‌ها از آنها یاد می‌شود مثل ‌سومان، تابون، سارین و VX و ... بسیار سمی بوده و یکی از خطرناکترین جنگ افزارهای شیمیائی محسوب می‌شوند. قوانین کنوانسیون سلاح‌های شیمیائی، ساخت، گسترش، نگهداری و استفاده از این ترکیبات را ممنوع اعلام کرده است. ولی علی‌رغم آن جهان با گسترش سریع این عوامل روبرو شده است. این موضوع تهدیدی برای ارتشیان و توده مردم به شمار می‌رود.

    شناخت مکانیزم پایه سمیت ترکیبات ارگانو فسفره منجر به ساخت ترکیبات درمانی فارماکولوژیک شده است. درمان استاندارد و رایج این گونه سمومیت‌ها شامل استفاده از یک آنتاگونیست گیرنده‌های موسکارینی برای بلاک تحریک بیش از حد گیرنده‌های کولیزژیک توسط استیل کولین و همچنین استفاده از یک اکسیم برای احیای آنزیم مهار شده است. کارهای آزمایشگاهی زیادی برای شناخت کینتیک و فارماکودینامیکی ترکیبات متنوعی از اکسیم‌ها که به عنوان آنتی دوت مطرح هستند انجام شده است. [12]

     

    The oximes Compounds  have been observed in several drugs such as

    antidotes of organ phosphorus agents, antibiotics, etc.

    Synthesis of oxime from 2-(4-tert butyl-1-cyclohexenyl)-4- tert butyl

    cyclohexanone is the subject of this thesis.

    We refluxed 4- tert cyclohexanone in presence of KOH 40% and

    ethanol, The compound  2-(4-tert butyl-1-cyclohexenyl)-4- tert butyl

    cyclohexanone was loitered by crystallization the crud product. In the second

    stage the oxime was prepared form 2-(4-tert butyl-1-cyclohexenyl)-4- tert butyl cyclohexanone in presence of NH2OH, HCH and CH3COONa.

    IR , HNMR , CNMR , were used to verify all of the products.

  • فهرست و منابع پایان نامه بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از 2- (4- ترسیوبوتیل - 1- سیکلوهگزنیل)- 4- ترسیوبوتیل سیکلو هگزانون

    فهرست:

    خلاصه فارسی

    مقدمه............................................................................................................... 1

    فصل اول: کلیات

    1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها........................................................................... 2

    1-1-1- اثر اکسیم به عنوان آنتی دوت........................................................... 4

    الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اکسیم‌ها......................................................... 11

    ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها.............................................................................. 14

    ج) سمیت اکسیم‌ها............................................................................................. 15

    د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro................................................... 17

    ه) خاصیت احیاکنندگی در In-Vivo................................................................. 20

    و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها........................................................................... 25

    ز) توصیه‌های بالینی......................................................................................... 30

    1-1-2- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره..................... 32

    الف) مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره................................................ 32

    ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره.............................. 34

    ج) درمان مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره......................................... 37

    1-1-3- اکسیم با کاربرد علف‌کش.................................................................. 38

    1-1-4- اثر ضد قارچی اکسیم‌ها.................................................................... 39

    الف) معرفی قارچ‌ها........................................................................................... 39

    ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی............................................................... 41

    ج) آزول‌های ضد قارچ...................................................................................... 43

    د) فارماکوفور آزول‌های ضد قارچی............................................................... 44

    ه) مکانیزم اثر آزول‌ها.................................................................................... 48

    و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ  (آنالوگ های اکسی کونازول)............... 51

    1-1-5- اثر اکسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز.................................... 55

    1-1-6- ترکیبات آنتی‌بیوتیک با ساختار اکسیم............................................... 57

    الف) تعریف آنتی‌بیوتیک‌ها................................................................................. 57

    ب) منابع آنتی‌بیوتیک‌ها...................................................................................... 60

    ج) مکانیزم اثر آنتی‌بیوتیک‌ها............................................................................. 60

    د) آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام............................................................................... 63

    1-1-7- اثر اکسیم در درمان بیماری آلزایمر................................................. 67

    الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر...................................................................... 68

    ب) درمان بیماری آلزایمر................................................................................. 68

    1-1-8- مشتقات اکسیم با خاصیت ضد تشنج................................................ 70

    الف) فیزیوپاتولوژی صرع................................................................................ 72

    ب)اتیولوژی صرع............................................................................................. 74

    ج) دارو درمانی صرع....................................................................................... 75

    1-1-9- مشتقات اکسیم با خاصیت مهار کنندگی پمپ سدیم پتاسیم............ 78

    1-1-10- اکسیم با خاصیت مهارکنندگی آنزیم Cytp450................................. 79

    فصل دوم: بخش نظری

    2-1- تلاش برای سنتز 2-(4-ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون.............................................................................. 81

    2-1-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی...................................................................... 82

    2-1-2- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن82

    2-1-3- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی..................................................... 83

    2-1-4- روش خالص سازی کتون سنتز شده............................................... 84

    الف) انتخاب حلال............................................................................................. 85

    ب) انحلال.......................................................................................................... 86

    ج) صاف کردن محلول داغ............................................................................... 87

    د) تبلور............................................................................................................. 87

    ه) صاف کردن................................................................................................ 88

    و) خشک کردن بلور‌ها...................................................................................... 89

    2-2- تلاش برای سنتز اکسیم از 2-(4- ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون 90

    3-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی.......................................................................................................... 91

    3-2- عمل جداسازی کتون مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد................ 92

    3-3- طیف‌های کتون سنتز شده...................................................................... 95

    3-4- بررسی و نتیجه گیری............................................................................ 106

    3-5- تلاش برای سنتز اکسیم از کتون ساخته شده در مرحله 3-1-............ 107

    3-6- عمل جداسازی اکسیم مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد.............. 108

    3-7- طیف‌های اکسیم سنتز شده.................................................................... 110

    3-8- بررسی و نیتجه‌گیری............................................................................. 115

    خلاصه انگلیسی................................................................................................ 116

    منابع.................................................................................................................. 117

     

     

    منبع:

    [1]. T.W.Greene and P.G.H.Wuts , Protective Groups in Organic Synthesise Wiley , New York , (1991).

    [2]. C.O.Kappe.Tetra hedron , 49 , 6937 , (1993).

    [3]. H.Firouzabadi , N.Iran poor , F.Kiaee zadeh and J.Toofan , Tetrahedron , 42 ,719 , (1986).

    [4]. I.M.Baltork and Sh.Poushirbani , Synth.Commun. 26 , 1 , (1996).

    [5]. A.R.Hajipour and N.Mahboub khah, J.Chem. Reserch , 122 , (1988).

    [6]. A.demir , G.Tanyeh , O.Sesenoglu , S.Demic , Tetra hedron Lett , 37 , 1 , 407 , (1996).

    [7]. L.G.Donadma and W.Z.H.Heldt , Organic Reactions , 11 , (1960).

    [8]. Robert.Conley and Raymond.J.Lange , J.Org.Chem. , 28 , 210 , (1963).

    [9]. G.Leclerc , A.Mann , C.Camille , G.Wermuth , Jurnal of Medical

    Chemistry , 20 ,12 , 1657 , (1991).

    [10]. آسیب بدنی در جنگ خردل گوگردی، دکتر حسین الیاسی، مرکز اطلاع رسانی و خدمات علمی جهاد سازندگی، (1372).

    [11]. ش.م.ر بهداری کل سپاه پاسداران انقلاب اسلامی، شناخت سلاحهای شیمیائی و درمان عوارض حاصل از آنها، دارو و درمان، (1366).

    [12]. R.A.W,Rosychuk and K.V.Fieseler , Veterinary Dermatology , 12 , 13 , (2001).

    [13]. J.Kassa , Jurnal of Toxicology , Clinical Toxxicology , 40 , 803-816 , (2002).

    [14]. Martin K.Johnson , Dag Jacobsen , Tim J.Meredith , Peter Eyer Andrew J.Heath , Emergency Medicine , 12 , 22 , (2000).

    [15]. Baji , H.Flammang , M.Kimny , T.Gasques , F.Compagnon , P.L.Delcourt , Eur.J.Med.Chem , 30 , 617-626 , (1995).

    [16]. Lovey , R.G.Elliott , A.J.Kaminski , J.J.Loebenberg , J.Med.Chem , 35 , 4221-4229 , (1992).

    [17]. Tafi , A.Anastassopoulou , J.Med.Chem , 39 , 1227-1235 , (1996).

    [18]. Griffith , R.Tracy , Antifungal drugs.In:Foye s Priciples of Medicinal Chemicstry , 5th Edition , 891-903 , (2002).

    [19]. Korolkovas , Essntials of Medicinal Chemistry , 2nd Edition , 680-694 , (1988).

    [20]. Sheppart , D.Lampiris , Basic and Clinical Pharmacology , 7th Edition , 780-787.

    [21]. Lyman , Walsh , Drugs , 44 , 9-35 , (1992).

    [22]. Formtling , Drugs of Today , 20 , 325-349 , (1984).

    [23]. Lwata , K.Yamashia , I.Uehara , H.Hozawa , Chemotherapy , 38 , 435-443 , (1990).

    [24]. A.R.Martin , Wilson and Gisvolds Text book of organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry , 10th Edition , 185-196 , (1998).

    [25]. Rossello , A.Bertini , S.Lapucci , A.Macchia , M.Martinelli , A.Rapposelli , S.Herreros , E.Macchia , J.Med Chem. , 45 , 4903-4912 , (2002).

    [26]. Ji , H.Zhou , Y.Zhang , M.Zhu , J.Song , Y.Lu , J.Zhu J.Med.Chem. , 43 , 2493-2505 , (2000).

    [27]. Yoshida , Y.Aoyama , Biochem.Pharmacol. , 36 , 229-235 , (1987).

    [28]. Mixich ,V.G.Thiele , Drug Res. , 29II , 1510-1513 , (1979).

    [29]. Rossi , R.Carpita , A.Piergiorgio , P.Manniana , L.Valensin , Tetrahedron , 55 , 11343-11364 , (1999).

    [30]. Tuncbilek , M.Bozdag , O.Ayhan-Kiilcigil , G.Altanlar , N.Buyukbingol , E.Ertan , Drug Res. , 49 II , 853-857 , (1999).

    [31]. F.Dorn , Chem.Abst. , 97 , 163017c , (1982).

    [32]. Ankhimwala , M.D.Naik , Chem.Abst. , 115 , 91889d , (1991).

    [33]. AlNakib , T.Bezjak , V.Meegan , M.J.Chandy , Eur.J.Med.Chem , 25 , 455-462 , (1990).

    [34]. Rane , D.F.Fishman , A.G.Pike , Synthesis , 8 , 694-695 , (1984).

    [35]. C.Fest , K.J.Schmidt , The chemistry of organophosphorus pesticides , (1973).

    [37]. Tomi Jarvinen , Simon L.Croft , T.Garnier , Bioorganic and

    Medicinal Chemistry , 12 , 3497-3502 , (2004).

    [38]. مبادی آنتی بیوتیک‌ها، رونالد راینر، دکتر عباس شفیعی، دکتر  قنبر پور، انتشارات دانشگاه تهران، (1371).

    [39]. میکروب‌شناسی داروئی، وب هوگو، آ.د. راسل، دکتر صدیقه فضلی، انتشارات دانشکده علوم پزشکی مشهد، (1371).

    [40]. Boyd R.F. , Hoerl B.G. , Basic medical microbiology , 4th Edition ,

    (1998).

     [41]. شیمی درمانی (فارماکولوژی ضد میکروب‌ها و ضد سرطان‌ها)، ثمینی، دهپور، شریف‌زاده، چاپ اول، (1374).

    [42]. فارماکولوژی کاتزونگ، ترور، کاتزونگ، ترور، منصور میرزائی، چاپ دوم، (1378).

    [43]. فارماکولوژی گات، گات، بهرام قاضی جهانی، منوچهر بشیریان، بیژن جهانگیری، جلد دوم، چاپ اول، (1371).

    [44]. اطلاعات و کاربرد بالینی آنتی بیوتیک‌ها، رحیمی‌نژاد، اجتماعی، چاپ اول، (1373).

    [45]. Remington , The saince and Practice of pharmacy , 20th Edition , (2000).

    [46]. Evans DA. , Funkenstein H.H. , Albert  M.S. , JAMA , 262 , 2551-2556 , (1989).

    [47]. R.Katzma , Amagor Killer , Arch. Neurol , 33 , 217-218 , (1976).

    [48]. P.Davies , Aj.Malony , Lancet , 2 , 1457-1459 , (1976).

    [49]. R.Mayeux , M.Sano , N.Engl.J.Med , 34 , 1670-1679 , (1999).

    [50]. A.I.Bush , Current opinion in Psychiat , 14 , 341-348 , (2001).

    [51]. Current opinion in Therapeutic patent , 3(10) , 1555-1557 , (1993).

    [52]. اصول طب داخلی هاریسون، بیماری‌های مغز و اعصاب، آقاجانی، آینده‌سازان، (1370).

    [53]. بررسی دیدگاه‌های تازه در دارو درمانی اپی لپسی، ارضی، گله‌دار، معاونت پژوهشی وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشکی، چاپ اول.

    [54]. فارماکوتراپی صرع، ثمینی، مجله‌ رازی، سال چهارم، شماره6، (تیر 1372).

    [55]. فارماکولوژی پایه و بالینی، برترام، کاتزونگ، باقرزاده، رفوگران، پاک کار، درخشان، انتشارات شهر آب ویرایش پنجم، جلد اول، (1371).

    [56]. اطلاعات داروئی بالینی داروهای ژنریک ایران، جاویدان نژاد، حاجی بابائی، مرکز نشر دانشگاهی ویرایش دوم، جلد دوم، (1370).

    [57]. Tina Martin , Sharon Lobert , Bioorganic and Medicinal Chemistry , 12 , 3307-3312 , (1999).

    [58]. Chem.Abst. , Vol:85 , 149 , 36b , (1976).

    [59]. Schoen , K.Wolf , R.Arzneim-Forsch , Chem. Abst. , Vol:78 , 2574d , (1973).

    [60]. W.Wayne and H.Adkins , J.Am.Chem. soc , 62 , 3401 , (1940).

    [61]. Christophe Bochu , Axel Couture and Pierre Grandclaudon , J.Org Cem , (1988).

    [62]. F.A.Davis , M.Serajul Maque and R.M.Preslarski , J.Org.Chem , 54 , 2021 , (1989).

    [63]. شیمی آلی تجربی نوین، رابرتس، گیلبرت، ردوالد، وینگرو، هوشنگ پیرالهی، مرکز نشر دانشگاهی، (1370).

ثبت سفارش
عنوان محصول
قیمت